VI
Tháng sáu 27, 2023Ổn định bằng đông khô là phương pháp rất hấp dẫn để duy trì hiệu nghiệm của thuốc. Sự thành công của dược phẩm dựa vào tính toàn vẹn cấu trúc và tính đồng nhất của sản phẩm. Quá trình đông khô bắt đầu bằng cách hạ nhiệt độ của sản phẩm xuống dưới điểm đóng băng để tạo thành các tinh thể băng (tạo mầm). Quá trình này diễn ra ngẫu nhiên và thường dẫn đến tính không đồng nhất và khả năng hoàn nguyên sản phẩm kém.
Bài viết mô tả các kỹ thuật khác nhau được sử dụng để kiểm soát quá trình tạo mầm băng. Được sử dụng rộng rãi trong môi trường nghiên cứu và phát triển. Đồng thời chứng minh việc sử dụng nó trong sản xuất sản xuất. ControLyo® sử dụng điều áp và giảm áp suất để cung cấp quá trình tạo mầm băng đồng thời. Những lợi ích của việc triển khai ControLyo sẽ được thảo luận. Bao gồm cả vai trò của nó trong việc tạo ra sự chuyển đổi suôn sẻ giữa quá trình đông khô quy mô phòng thí nghiệm và quy mô thương mại.
Kiểm soát khả năng tái sản xuất và khả năng thay đổi giữa các lô hàng là những mục tiêu chính của quy trình sản xuất đối với tất cả các loại thuốc, đặc biệt là trong trường hợp thuốc dùng ngoài đường tiêu hóa. Lyophilization là một phần của quá trình giúp ổn định thuốc để lưu trữ và vận chuyển. Nhưng yêu cầu duy trì hiệu lực, tính toàn vẹn cấu trúc và chất lượng đồng nhất của nó. Để kiểm soát hoàn toàn quy trình đông khô, điều quan trọng là từng giai đoạn đông khô và các sản phẩm riêng lẻ phải được hiểu rõ và tối ưu hóa, đồng thời xem xét việc nâng cấp sản xuất sản phẩm trong tương lai từ phòng thí nghiệm R&D sang sản xuất thương mại.
Quá trình đông khô thành công bắt đầu bằng việc bắt đầu giai đoạn đóng băng (tạo mầm băng). Quá trình tạo mầm đá là một quá trình ngẫu nhiên (ngẫu nhiên và không được kiểm soát). Gây khó khăn cho việc tạo ra một lô sản phẩm đông khô đồng nhất có chất lượng ổn định.
Thành phần trong các lọ riêng lẻ thường tạo mầm trong một phạm vi nhiệt độ rộng. Khoảng từ 10–15°C dưới điểm đóng băng nhiệt động học của công thức trong máy đông khô phòng thí nghiệm. Nhiệt độ có thể cao hơn trong môi trường phòng sạch sản xuất. Các lọ tạo mầm ở nhiệt độ riêng biệt ảnh hưởng mạnh đến kích thước tinh thể băng thu được. Tốc độ khô, hình thái bánh và diện tích bề mặt cụ thể khác nhau, có cấu trúc lỗ xốp.
Mức độ lạnh siêu cao (nhiệt độ tạo mầm lạnh hơn) dẫn đến các tinh thể băng nhỏ. Do đó tạo ra các lỗ nhỏ có điện trở cao trong sản phẩm và tốc độ thăng hoa chậm hơn (Ảnh 1).
Ảnh 1: Tốc độ làm mát kệ 1°C/phút (“được kiểm soát”)
Nhiều phương pháp và công nghệ được nghiên cứu để tối ưu hoá quá trình tạo mầm và sấy khô. Phổ biến nhất trong số này bao gồm việc bổ sung một chu kỳ ủ. Sử dụng kỹ thuật tạo mầm có kiểm soát, chẳng hạn như kỹ thuật điều áp và giảm áp suất.
Thêm một chu kỳ ủ để duy trì công thức trên nhiệt độ chuyển tiếp thủy tinh xung quanh phụ (Tg’) và dưới nhiệt độ tan băng trong một khoảng thời gian cụ thể. Là phương pháp tiêu chuẩn để tạo ra các tinh thể băng lớn hơn và giảm dao động tốc độ sấy khô (Ảnh 2). Tuy nhiên, kỹ thuật này có thể gây bất lợi cho sự ổn định của protein. Không chuẩn hóa nhiệt độ tạo mầm, điều này vẫn có thể dẫn đến sự thay đổi hàng loạt.
Ảnh 2: Tốc độ làm mát kệ 1°C/phút với quá trình ủ
Có các phương pháp thay thế ít phổ biến hơn để tạo mầm. Tuy nhiên, nhiều phương án trong số này chỉ khả thi khi sản xuất các mẫu đông khô ở quy mô phòng thí nghiệm. Không thể thực hiện được đối với sản xuất thương mại quy mô lớn hơn. Mặc dù một trong những phương pháp này (kỹ thuật sương mù băng – Ice-fog technique) kiểm soát quá trình tạo mầm. Nhưng các lọ thường tạo mầm cách nhau trong vòng một hoặc hai phút thay vì đồng thời do việc phân phối sương mù băng trong buồng máy sấy đông lạnh phức tạp có thể gặp vấn đề.
Kỹ thuật điều áp/giảm áp suất của quá trình tạo mầm đá có kiểm soát liên quan đến việc làm lạnh toàn bộ lô lọ xuống nhiệt độ dưới điểm đóng băng nhiệt động lực học nhưng cao hơn nhiệt độ tại đó quá trình tạo mầm ngẫu nhiên bắt đầu, tiếp theo là điều áp buồng máy sấy đông lạnh bằng khí trơ chẳng hạn như nitơ hoặc argon. Khi đã đạt được trạng thái cân bằng nhiệt, áp suất dư thừa sẽ nhanh chóng được giải phóng (giảm áp suất), làm cho các tinh thể băng hình thành ở trên cùng của dung dịch và lan truyền khắp lọ trong vòng vài giây. Với phương pháp này, quá trình hình thành đá được tạo ra hầu như cùng một lúc đối với tất cả các lọ trong lô (Ảnh 3).
Ảnh 3: Quá trình tạo mầm có kiểm soát ở -3°C
Nguồn tham khảo: Adoption of Controlled Ice Nucleation Technology, ControLyo®
Xem thêm về Máy đông khô phòng thí nghiệm SP Scientific tại đây.
